Su asociación histórica más famosa es la pintura, siendo dos de sus obras más célebres, La Gioconda y La Última Cena, copiadas y parodiadas en varias ocasiones, al igual que su dibujo del Hombre de Vitruvio, que llegaría a ser retomado en numerosos trabajos derivados. No obstante, sólo se conocen una quincena de sus obras, debido principalmente a sus constantes (y a veces desastrosos) experimentos con nuevas técnicas y a su inconstancia crónica.Este reducido número de creaciones, junto con sus cuadernos que contienen dibujos, diagramas científicos y reflexiones sobre la naturaleza de la pintura, constituyen un legado para las sucesivas generaciones de artistas, llegando a ser igualado únicamente por Miguel Ángel.
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